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项目名称

基因电路预警、诊断及治疗肿瘤/心脑血管疾病技术

立项的背景和意义

基因电路为实现快速、准确地诊断与治疗癌症等疑难疾病将开辟了新的方法和市场化。本项目将基因电路首次用于肺癌、乳腺癌及心脑血管疾病的预警、监测与治疗中。市场现实需求处于萌芽及起步阶段。由于人们生活水平的提高及食物结构不完善等因素，目前市场发展空间很大，发展前景广阔。(具体可见市场分析部分)

现有能力：完成了实验室开发研究，并正在探索临床验证。

发展潜力：本项目是一项具有国际前沿的电子学与生命科学交叉学科新技术，具有非常好的市场发展潜力。

国内外研究现状和发展趋势、产品市场容量分析

随着基因工程、分子生物学和系统生物学的不断进步，九十年代以后不管是在单元电路还是细胞间通信方面人工基因电路都有了长足的进步（如图1所示，本项目组设计了利用耦合机制和外部控制手段实现细胞间repressilator 同步的基因电路）。人工基因电路的诞生，为癌症、脑卒中的预警、诊断及治疗一种全新的方法，属于目前正新兴的系统生物信息学范畴。

图1  细胞间repressilator同步电路示意图

分析癌症、脑血管组织细胞，预处理保护的机制，寻找和发现新的抗癌症、脑血管病和逆转再塑的生物活性分子及其作用途径，提供内防治的药物开发提供新策略，发展细胞内基因和生物活性物质的运载体系，已经在环境、制药、能源、医学等方面开始了一系列里程碑式的尝试，并且取得了成果。

图2 OR-Gate1和OR-Gate2的门结构    图3三种条件下的BioSpice动力学仿真

a) CEA, Threshold = 5000 U/L; (b) CA125, Threshold = 30000 U/L;

(c) CA153, Threshold = 25000 U/0L

目前已经构建的单元电路有数字的与门、与非门、加法器以及模拟的振荡子、反向放大器等（如图2, 3所示）。通过将这些基本的单元电路组合起来，可以构建更为复杂的基因网络。basu利用五个非门和一个与门构建的边界检测电路，可以检测环境中AHL浓度，当环境内AHL浓度处于某特定范围内时，荧光蛋白便会发光报告。通过改变特定基因单元的动力学特性，比如核糖体结合位点的效率或DNA与蛋白的结合力，可以调整检测的边界，开启了细胞内信号处理的先河。AHL信号分子可以由自然界中存在的生物产生或者由细菌宿主规划细胞，使其分泌此种信号分子执行细胞间通信。AHL从外界自由扩散入细胞后，结合到细胞质内的luxR蛋白，生成一种聚合物。此种聚合物对与DNA结合后，可以诱导luxP(R)启动转录。luxP启动X基因的表达，luxR启动Y基因的表达，X和Y蛋白对各自下游的启动子起抑制作用。这里，与DNA结合的抑制蛋白X,Y,W,Z及它们的启动子都是经过仔细筛选以执行预期的动力学特性。电路的下半部分，即从X蛋白开始的部分，决定了可接受的AHL浓度范围的下边界，而电路的上半部分，即从Y蛋白开始的部分，决定了上边界。如果AHL的浓度处于此范围内，绿色荧光蛋白便会发光，并且可检测到。在对此电路的分析和对实验结果的描述中，说明了通过改变特定电路单元的动力学特性，可以调整边界值，比如RBS效率，或者抑制蛋白，或者诱导蛋白与操作子的结合力。

以上所描述的这些生物信息学技术，都是属国际前沿新型技术，对于目前困扰行业的重大疾病的预警、诊断和治疗，都具有目前使用的传统生物学治疗方法不可比拟的优越性，能宣示强大的技术竞争优势。同样也会具有强大的医学市场竞争力。

北京航空航天大学项目组，在人工基因电路的基础设计理论、肿瘤、脑血管及老年痴呆等应用研究方面，都取得了可喜的成绩，在国际和国内上具有一定的领先成果，尤其在癌症、脑卒中的预警、诊断及治疗方面，有为临床应用及开发市场方面，具有值得尽快积极进行市场开发，且有强大竞争力的重要成果和产品。

20世纪对癌症的传统疗法，主要还是以外科手术、放射线治疗及化学治疗为主。20世纪末的抗癌药物，因为基因重组技术于1973年的发明，造成基因工程蛋白质药物的蓬

勃发展，蛋白质癌症药物的发展也随新技术的开发而进入了新的时代；其中成功研发上市的药物有细胞激素类药物、治疗用拟人单株抗体等。

21世纪最具有潜力的治疗癌症新技术，将是以基因为主轴的治疗方式。基因治疗的应用趋势归纳如下：

导入正常基因基因治疗；反义核苷酸链；利用自杀基因；主要组织兼容性复合全群抗原的基因疗法；细胞激素基因治疗。

基因疫苗，可以说是传统疫苗的新一代技术，特别针对癌细胞的特殊抗原基因，籍以转译成抗原胜肽，刺激人体对此抗原的专一性免疫反应，基因疫苗的基因传递系统，在目前最常用得到为Vical所拥有的裸DNA传递技术，DNA以无封装的方式打入肌肉细胞内，刺激免疫系统中的树状细胞诱导免疫方式。

科学家对基因学的操作逐渐成熟，跨国际合作的人类基因组计划也即将完成，癌症治疗药物的研发将以基因药物为主流。目前尚无此类药物成功上市，但是从NIH的统计资料来看，癌症的基因治疗将会领先其他遗传性疾病的基因治疗而首先推出上市。现在所有癌症将可利用新的基因技术，得到有效的控制及治疗，使人类不再受到癌症的威胁。

基因电路预警、诊断及治疗肿瘤及心脑血管等头号疾病技术，属国际前沿性高新医疗科技技术。谁在应用领域取得先机，谁就有可能优先发展本国的领域科技，并使国人优先享用该技术，提高生命质量及生命周期。同时尽早开发国际、国内市场，也能从市场上受益。

主要充分发挥这些前所未有的优势，就能迅速占领市场，100%地超过现有的传统技术。投入市场的速度和规模的扩大，当然正是占领市场的重要因素。尽管其它竞争对手，学会我们的技术需要一段过程，但我们还是要尽可能开足马力，不断将市场获得率最大化。不过我们更重要的是注重社会效益，以人民的生命健康为最大的追求目标，绝不能象其它行业那样，一味地只追求经济利益。

市场容量方面：大家知道肿瘤及心脑血管等疾病，已成为当今人类健康的头号杀手。癌症与心血管疾病也跃升为20世纪末以来的主要死亡原因，市场容量当然也相当严峻。

我国每6分钟就有一人被确诊为癌症，每天有8550人成为癌症患者，每七到八人中就有一人死于癌症。未来10年，中国的癌症发病率与死亡率仍将继续攀升。从“癌症县”到“癌症村”，中国肿瘤发病的历史与地理坐标背后，是社会发展与生活方式数十年变迁带来的癌症高发态势。WHO称全球癌症患者每年新增1400多万。

同样，心脑血管病人的数量也在显著攀升。预防、预警及医疗情况，目前仍有日益严峻的态势，且有年轻化倾向，给家庭和社会造成巨大的负担。专就目前中国脑血管疾病中代表性的脑卒中发生率正以每年8.7％的速率上升，病后存活的残障率高达75%。全球有超过5000万的存活者，其中1/5以上的存活者将在5年继发脑卒中，仅在美国估计就有500~600万的脑卒中存活者，其中15%~30%的存活者有终身残疾，20%的存活者在脑卒中发作后3个月内需要住院治疗。而由于饮食结构的变化及社会老龄化，脑血管病的发病率呈升高趋势。

     博士学位（doctor degree）  1998.09-2001.09 中国   华中科技大学  微电子学与固体电子学